หลวงปู่หลุย ท่านได้เริ่มอาพาธหนัก โดยไม่อ้างกาลเวลา แม้อาพาธอย่างหนัก ยังปรารภปัจฉิมเทศนาเป็นครั้งสุดท้าย จวบจนเวลา 23.30 น. ท่านได้กล่าวว่าท่านประคองธาตุขันธ์ต่อไปไม่ไหว คงจะปล่อยวางแล้ว ขอเอาจิตอย่างเดียว และขอขอบใจที่พระเณรได้ช่วยกันอุปัฏฐากท่าน หากได้ล่วงเกินซึ่งกันและกัน ก็ขอให้อโหสิกรรมให้แก่กันและกันด้วย และในวันที่ 25 ธันวาคม พ.ศ. 2532 เวลา 00.43 น. หลวงปู่หลุยท่านได้มรณภาพด้วยอาการสงบเมื่อวันที่ 25 ธันวาคม พ.ศ. 2532 ตรงกับรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช